Aspetti genetici del glaucoma
La prevalenza del glaucoma è intorno al 16-20% fra i consanguinei di pazienti glaucoma tosi, contro meno del 2% nella popolazione non selezionata. La genetica tradizionale ha segnalato, accanto a casi di glaucoma apparentemente sporadici, ceppi in cui la malattia è trasmessa come tratto dominante, pseudo dominante o recessivo.
Studi condotti qualche decennio fa indicano che alcune caratterische personali, più o meno strettamente collegate al glaucoma, sono trasmesse ereditariamente come caratteri separati. Tra queste: la risposta ipertensiva ai corticosteroidi, la facilità di deflusso e il rapporto tra escavazione fisiologica e diametro papillare.
Nel complesso un concetto largamente accettato è che il glaucoma primario ad angolo aperto abbia una genesi multifattoriale, cui partecipano fattori genetici multipli e probabilmente fattori ambientali non ancora bene identificati.

Già da diversi anni è stata identificata una forma particolare di glaucoma primario ad angolo aperto che in alcune famiglie si trasmette moloto chiaramente con modalità autosomica dominante. Questo tipo di glaucoma è caratterizzato da insorgenza giovanile e particolare gravità del quadro clinico. Questo sottotipo di glaucoma è collegato ad un locus che ha preso il nome di GLCA1 e che è situato sul braccio lungo del cromosoma 1 nella regione q23-25.
Più recentemente il gene in questione è stato caratterizzato, esso codifica per una proteina di 57 kDche originariamente era indicata con l’acronimo TIGR ( trabecular meshwork induced glucocorticoid response protein) e che attualmente ha preso il nome di myocillin (MYOC).
La funzione di questa proteina non è del tutto chiarita, tuttavia è sicuro che essa abbia a che fare con la risposta del trasecolato ai corticosteroidi (provocando un glaucoma steroido-responder), con la produzione della matrice intercellulare e con la permeabilità del trasecolato; in ultima analisi determina un aumento della pressione oculare. Mutazioni del gene MYOC sono state riportate nel 2-4% dei pazienti con glaucoma cronico semplice e nel 33% nei soggetti con glaucoma ad insorgenza giovanile.
A livello di GLCA1 sono state identificate parecchie mutazioni, alcune delle quali si sono dimostrate collegate alla trasmissione del glaucoma. Tra queste possiamo annoverare: Gly 364 Val, Gln 368 Stop, Thr 377 Met, Tyr 437 His, Ile 477 Asn e Gln 631 Stop.
Sembra che a seconda della mutazione presente si possono manifestare tipi di glaucoma che differiscono per l’età di insorgenza e per la gravità del quadro clinico. In alcune famiglie in cui si trasmetteva la forma di glaucoma ad insorgenza giovanile, andamento più grave e trasmissione tipicamente dominante, sono state ttrovate mutazioni antisenso come Ile 477 Asn oppure Tyr 437 His, mentre in altre famiglie in cui si trasmetteva la forma più comune ad insorgenza durante la vita adulta, è stata riscontrata la mutazione non-senso Gln 368 Stop.Esistono però anche molti soggetti che a livello del gene MYOC presentano la stessa mutazione ma che non mostrano segni della malattia.
Sembrerebbe quindi che la mutazione rappresenti un importante fattore di rischio, ma che perché il glaucoma diventi manifesto sia necessario l’intervento di altri fattori genetici, alcuni dei quali sono in via di identificazione, o la partecipazione di altre concause.

Una di queste concause è legata alla morte delle cellule nervose, processo noto come Apoptosi e al del quale ci occuperemo dopo. L’ apoptosi è sicuramente accelerata dalla presenza di una pressione oculare elevata, ma può essere indipendente da questa determinando la genesi dei glaucomi a bassa pressione o le forme di glaucoma non pressione dipendente. Queste forme sono oggi

inquadrate come una forma di neurite ottica degenerativa causata da una combinazione di deficit di neurotropine e accelerazione del processo apoptosico da parte di molecole come il Tumor Necrosis Factor.
In effetti è stata trovata una associazione tra il glaucoma a pressione normale o bassa ed il locus GLCE1 sul cromosoma 10p15-p14. Il gene malattia è stato chiamato Optineurina per “optic neuropathy inducing protein”, che codifica per una proteina di 577 aminoacidi. Non è chiaro come l’OPTN sia coinvolto nella genesi del glaucoma, ma è stato comunque visto che interagisce, attraverso il suo c-terminale, con la proteina E3-14.7K, che è un inibitore della citolisi mediata dal Tumor Necrosis Factor-alfa, bloccandone quindi l’effetto protettivo. Mutazioni dell’OPTN sono state ritrovate nel 16.7% delle 54 famiglie analizzate. Molti soggetti di tali famiglie mostravano una forma autosomica dominante di glaucoma a bassa pressione.
Nel corso del 2005 sono stati identificati 3 nuovi loci associati al glaucoma cronico semplice, il locus GLC1G, sul cromosoma 5q22.1 ; il locus GLC1H, sul cromosoma 2p16.3-q13 ed il locus GLC1I , sul cromosoma 15q11-q13.
Per il locus GLC1G è stato identificato il gene della malattia, chiamato WDR36 codifica per una proteina di 951 aminoacidi per l’attivazione delle cellule T. Il gene WDR36 è stato analizzato in un totale di 130 famiglie con glaucoma, tra i soggetti ci sono casi sia ad elevata pressione che casi di glaucoma normoteso.
Inoltre nelle patologie geneticamente eterogenee come il glaucoma, alcuni lavori suggeriscono che dei geni modificatori possano variare l’espressione fenotipica. Infatti si è riscontrata, nel 2002, una mutazione del gene CYP1B1 ( gene mutato in circa l’85% dei pazienti con glaucoma congenito ) che ha un effetto modificatore sull’espressione fenotipica di mutazioni a carico del gene MYOC, portando ad un fenotipo più precoce e severo. In un recente lavoro è stato riportato un potenziale effetto modificatore del gene OPTN su mutazioni a carico del gene MYOC suggerendo che questi possano agire su una comune via metabolica. Infatti, individui che hanno una modificazione del gene MYOC e del gene OPTN hanno un fenotipo più severo.